本作主人公为高中生，也是假面骑士史上年龄较小的骑士，口头禅为“宇宙来了”。这是假面骑士系列第一次以高中校园作为故事舞台，以高中生作为主角。主角如月弦太朗是转校生，梳着飞机头，梦想是“与学校的所有人成为朋友”。他的同班同学歌星贤吾，拥有神秘的天文开关和月球基地——玉兔舱。二人的相遇，促使了假面骑士卌骑的诞生！弦太朗与朋友们共同创立了假面骑士部，在宇宙与学园的舞台上，与朋友们一起成长，共享有泪有笑的青春。

亚利西亚联邦研发的宇宙铁人——空迪因和陆迪因突然萌发了自主意识，他们袭击了布林克博士，意图实行反人类计划。但布林克博士死前下了一道限制，所以空迪因和陆迪因不得不以人类的形态活动。他们想夺取人造卫星武器“XV2”的力量，因此空迪因化身为“OSTO·Legacy”的白山静，前往天高找上了假面骑士部。她谎称需要借助假面骑士部的力量来阻止宇宙铁人的阴谋，将弦太朗一行人骗去了太空。但亚利西亚联邦特工——因娜布林克，联同她的拍挡黑骑士，一直在阻碍大家，数次交手后，流星和友子发现因娜似乎并不是他们想象中冷血无情的杀手。问清事情缘由后，弦太朗一行人得知这一切都是空迪因和陆迪因的险恶阴谋！但限制已经解除，弦太朗和流星即使变身为假面骑士卌骑、假面骑士流星，也难以抵挡空迪因和陆迪因兄妹联手。苦战过后，天文开关也全部受损，弦太朗身受重伤，情况十分危急，友情的力量能否拯救众人度过这次危机呢……

某一天，一颗陨石坠落地球，引发不可思议的时空扭曲。穿越时空隧道出现的，是来自40年后的未来假面骑士波塞冬（滨田贤二 饰）。与其它伙伴相比，这是一个好战求胜的战争狂，他发誓要打败所有现代的假面骑士。以此为契机，火野映司（渡部秀 饰）、后藤慎太郎（君岛麻耶 饰）和伊达明（岩永洋昭 饰）暂时告别普通人生活，挫败波塞冬的野心，并救回失踪良久的安库（三浦涼介 饰）。与此同时，邪恶组织财团X利用陨石带来的宇宙生命之种展开邪恶计划。为了保卫地球和宇宙，史上最强大的假面骑士部队集结于此……本片为假面骑士系列40周年纪念作品。

继前作《假面骑士卌骑 大家的宇宙来了!》加入东映系列的其他特摄作品，假面骑士以外的英雄共同演出后，本作同样加入了《闪电人》(日原文《イナズマン》) 、《伏魔三剑侠》(日原文《アクマイザー3》) 和《美少女假面Poitrine》(日原文《美少女仮面ポワトリン》)三大特摄作品的主角演出。本作把《假面骑士双骑》、《假面骑士欧兹》、《假面骑士卌骑》、《假面骑士巫骑》中的主角和二号骑士及怪人实行大集结，同时前作《假面骑士×假面骑士 卌骑 & 欧兹 电影大战 Mega Max》中登场的假面骑士抚子亦会回归。